ヘパリン誘発性血小板減少症：稀だが深刻な副作用

ヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）は、血液を固まりにくくする薬であるヘパリンの治療中に起こる、まれだが命に関わる合併症です。ヘパリンは血栓を防ぐために広く使われていますが、その治療によってかえって血栓ができます。これは一見矛盾しているように思えますが、免疫系の異常反応が原因です。血小板が急激に減り、同時に血液が過剰に固まりやすくなるという二重の危険が同時に起きるのです。

ヘパリン誘発性血小板減少症とは何か

ヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）は、ヘパリンという薬に対する免疫反応で起こります。体内で血小板因子4（PF4）とヘパリンが結合し、その複合体に抗体が作られます。この抗体が血小板に結合すると、血小板が過剰に活性化します。その結果、血小板が大量に消費されて数が減り（血小板減少）、同時に血栓をつくる物質が大量に放出されます。

この反応は、ヘパリンを投与してから通常5～14日後に現れます。ただし、過去100日以内にヘパリンを使ったことがある人なら、再投与後24～72時間で発症することもあります。これは、すでに抗体が体内に残っているためです。

HITには2種類あります。タイプIは一過性で、投与後1～2日で血小板が少し減るだけ。症状もなく、自然に治ります。問題なのはタイプII。これは免疫反応が原因で、血小板が急激に減り、血栓ができやすくなるため、放置すると命に関わります。

血栓が起きる理由：なぜ血小板が減るのに血栓ができるのか

ヘパリンは「血液をサラサラにする薬」なのに、なぜ血栓が起こるのでしょうか？

答えは、血小板が異常に活性化することにあります。抗体が血小板に結合すると、血小板は「戦闘モード」になります。大量の凝固因子を放出し、血栓をつくるための「微小な泡」（ミクロパーティクル）を生成します。血小板はどんどん使われて減る一方で、血液は凝固しやすくなる。これが「血小板が少ないのに血栓ができる」理由です。

この状態を「ヘパリン誘発性血小板減少症と血栓症（HITT）」と呼びます。HIT患者の半数以上がHITTを発症します。つまり、血小板が減った時点で、すでに血栓のリスクが非常に高いということです。

どんな症状が出る？気づきやすいサイン

HITの症状は、投与開始後5～14日目に現れるのが典型的です。しかし、症状は人によってさまざまです。

• 足の腫れ、痛み、熱感（深部静脈血栓症の兆候）
• 息切れ、胸の痛み（肺塞栓症の兆候）
• ヘパリンを打った部位の皮膚が黒ずんだり、青紫色に変色したりする（皮膚壊死）
• 指、つま先、鼻、乳首などの末梢部分が冷たく、痛みや色の変化を伴う（末梢虚血）
• 発熱、寒気、めまい、不安感、発汗

特に注意が必要なのは、皮膚の変化です。注射部位の黒ずみや青あざは、HITが進行している深刻なサインです。これは、小さな血管が血栓で詰まり、組織が死んでしまった証拠です。

ある患者のケースでは、膝の手術後7日目に、左足が急に腫れて熱くなり、その後数時間で胸の痛みと息切れが起こりました。結果は肺塞栓症。このように、症状は急激に進行することがあります。

誰がリスクが高い？リスク要因

すべての人がHITを起こすわけではありません。リスクが高いのは特定のグループです。

• 女性：男性の1.5～2倍のリスク
• 40歳以上：若年層の2～3倍のリスク
• 整形外科手術を受けた人：特に膝や股関節の置換手術後。リスクは7～10％と最も高い
• 心臓手術を受けた人：リスクは3～5％
• ヘパリンの種類：通常のヘパリン（非分画ヘパリン）は、低分子ヘパリンの2～3倍のリスク
• 投与期間：5日以下ではリスクは0.5％未満。5～10日で3～5％、10日以上で5～10％に上昇

また、過去100日以内にヘパリンを使ったことがある人は、再投与で急激に発症する可能性があります。これは、抗体が体内に残っているからです。

診断：どうやって見つけるの？

HITの診断は、症状と検査結果を組み合わせて行います。まず、4Tsスコアという簡易チェックリストを使います。これは、血小板の減少度、発症タイミング、血栓の有無、他の原因の有無の4つの項目を点数化したものです。

• 0～3点：低確率
• 4～5点：中等度確率
• 6～8点：高確率

スコアが6以上なら、HITの可能性が非常に高く、すぐに検査を進めます。検査は2段階です。

1. 免疫検査：PF4-ヘパリン抗体を検出。感度は95～98％ですが、偽陽性が出やすい
2. 機能検査：血小板が実際に活性化するかどうかを確認。これが診断の「ゴールドスタンダード」。特異度は99％

この検査でも、1,000人中1人は偽陰性になります。つまり、検査が「陰性」でも、臨床症状が強い場合は疑いを捨ててはいけません。

治療：ヘパリンをやめ、他の薬に切り替える

HITが疑われたら、即座にすべてのヘパリンを中止します。これは、注射液だけでなく、ヘパリンでコーティングされたカテーテルや、ラインのフラッシュ（洗浄液）も含みます。

次に、ヘパリン以外の抗凝固薬に切り替えます。代表的な薬は：

• アルガトロバン：肝臓に問題がある人に使います。静脈注射で、肝機能に優しい
• バイリルジン：心臓手術の患者に適しています
• フォンダパリヌクス：腎臓がしっかりしている人に有効。1日1回の皮下注射で済みます
• ダナパロイド：日本では手に入りにくいですが、海外では使われています

重要な注意点：ワルファリンは絶対に初期には使わないことです。ワルファリンは、HITの状態で使うと皮膚壊死を引き起こす危険があります。血小板が15万以上に回復してから、少なくとも5日間は他の抗凝固薬で安定させてから、やっとワルファリンを加えます。

どれくらい治療するの？期間と予後

血栓がなければ、抗凝固治療は1～3ヶ月続けます。血栓が起きている場合は、3～6ヶ月が必要です。再発した人や、複数の血栓がある人は、さらに長く続けることもあります。

治療しない場合、HITの致死率は20～30％です。血栓が広がって足の組織が死ぬと、切断が必要になることもあります。5～10％の患者が、足や指の切断を余儀なくされます。

医療現場での対応と課題

米国では、毎年100～200万人がヘパリンを使っています。そのうち5万～10万人がHITを発症する可能性があります。医療コストも大きく、HITTの患者は、通常の患者と比べて3万5千～5万ドルの追加費用がかかります。

診断の遅れは大きな問題です。25％の症例では、症状が不規則で見逃されます。さらに、10～15％のケースでは、検査結果が出ていないのにヘパリンを続けてしまうというミスが起こります。

医療従事者には、4Tsスコアの正しい使い方が求められます。訓練を受ければ、85～90％の医師が正確にスコアをつけることができます。また、腎機能や肝機能に応じて、どの抗凝固薬を選ぶかの判断も重要です。

今後の展望：新しい検査と薬

最近の研究では、PF4だけを対象にした新しい検査法が開発されています。これなら、偽陽性を減らして、より正確にHITを診断できる可能性があります。

2023年のガイドラインでは、フォンダパリヌクスが軽症のHITの第一選択薬として推奨されました。効果は85％以上で、副作用も比較的少ないため、使いやすくなりました。

将来的には、PF4と反応しない新しい抗凝固薬の開発が進められています。現在、2つの候補薬が第2相臨床試験中で、抗体が作られないようにする仕組みが期待されています。

しかし、まだ分からないことが多くあります。なぜ一部の人だけが抗体を作ってしまうのか？そのメカニズムは未解明です。そのため、HITを完全に予防する方法は、今のところありません。

患者が心配すること

HITを経験した患者の多くが、次の2つの不安を抱えます。

• 「血栓で後遺症が残らないか？」（65％の患者がこの不安を報告）
• 「今後、他の薬で血栓を防ぐのは安全か？」（80％の患者がこの疑問を抱く）

確かに、HITを起こした人は、今後も抗凝固薬が必要になる可能性が高いです。しかし、ヘパリン以外の薬を使えば、安全に管理できます。医師としっかり話し合い、自分のリスクと対処法を理解することが大切です。